MMF (Cellcept®)

Werking, toediening en bijwerkingen

• Werking

  MMF remt de groei van lymfocieten selectief af. Dat wil zeggen dat het daar werkt waar het nodig is en de andere processen in het lichaam niet verstoort. Dit verklaart waarom MMF de afweer kan onderdrukken en toch door veel patiënten goed kan worden verdragen. Verder is uit grote transplantatieonderzoeken gebleken dat MMF een sterkere werking heeft dan azathioprine (Imuran®). De sterkte van de werking van MMF ligt ergens tussen cyclofosfamide (Endoxan®) en azathioprine (Imuran®) in.

  
  

  Toelichting

  Lymfocyten (T- en B-cellen) zijn afweercellen, die aan stukjes van ziekteverwekkers (zogeheten antigenen) kunnen ‘zien' dat het niet om een lichaamseigen stof gaat, maar om een indringer van buiten. Als die lymfocyten niet goed geprogrammeerd zijn, dan zien ze lichaamseigen stoffen aan voor een ziekteverwekker. Ze starten als reactie daarop een ongewenste immuunreactie, de auto-immuunreactie.

  Normaal gesproken geven de lymfocyten in samenwerking met speciale vreetcellen (neutrofiele granulocyten en monocyten) de aanzet tot een doelgerichte immuunreactie. Dit leidt tot de vorming van specifieke antilichaampjes (immuunglobulinen) en van T-killercellen (die gif in de ziekteverwekker kunnen spuiten). De ziekteverwekker kan daardoor effectief bestreden worden.

  Voor een goede immuunreactie is het nodig dat de lymfocyten zich snel vermenigvuldigen, als ze een ongewenste indringer gesignaleerd hebben. Dit doen ze door celdeling. Daarbij wordt telkens de totale genetische informatie, die in de celkern als DNA is opgeslagen, op de nieuwe cel overgedragen.

  Om die kopie van de genetische code (het DNA) te kunnen maken, zijn er bouwstenen voor het DNA nodig, de zogenaamde nucleotiden. Zonder nucleotiden is de celdeling niet mogelijk. Eén van die nucleotiden is GMP (guanosinmonofosfaat, dat de basis is voor de code G = guanine in het DNA ). Wat MMF (Cellcept®) nu doet is dat het de productie van GMP remt.

  Het merendeel van de cellen in ons lichaam kunnen GMP uit de voorraden in het lichaam halen, en kunnen zich dus blijven delen. Maar lymfocyten kunnen dit niet, die moeten telkens zelf GMP produceren om zich te kunnen delen. En omdat MMF het de lymfocyt onmogelijk maakt om GMP te maken, is het een erg selectief medicijn dat alléén de groei van de lymfocyten afremt. En daarmee wordt de immuunreactie geremd en dus ook de auto-immuunreactie.

• Toediening

  De gebruikelijke dosis van MMF ligt voor een volwassen op 2000 mg per dag. Deze dosis wordt in 2 keer ingenomen, met een tussenpauze van 12 uur. In het uitzonderlijke geval dat een patiënt er wat minder goed tegen kan, wordt de dosis gereduceerd tot 1500 of 1000 mg per dag. Slechts incidenteel wordt een hogere dosering van 2x1500 mg gebruikt.

• Bijwerkingen

  De bijwerkingen die beschreven zijn in het kader van een aantal grote klinische studies rond transplantaties bij mensen die MMF gebruikten, zijn:

  
  

  • Maagdarmproblemen. Er kunnen stoornissen van het maagdarmkanaal optreden, die leiden tot misselijkheid, buikpijn, braken en diarree.
  • Bij enkele patiënten die MMF gebruikten trad een verandering op in het bloedbeeld. Het bleek dat bij hen het aantal witte en rode bloedcellen was gedaald. Dat was het gevolg van de afweeronderdrukkende werking van MMF. Omdat hierdoor de weerstand tegen infecties minder werd, kwamen in eerste instantie virusinfecties door herpesvirussen (bijv. de koortslip), cytomegalievirussen en schimmelinfecties vaker voor.
    Wanneer de dosis MMF verlaagd werd of de toediening werd gestaakt, dan herstelde het bloedbeeld zich binnen een paar dagen weer naar normale waarden. MMF leidde dus niet tot een blijvend verminderde werking van het immuunsysteem.
  • Kanker kwam bij minder dan 2% van de met MMF behandelde patiënten naar voren. Omdat de patiënten in de transplantatiestudies ook met andere afweeronderdrukkende middelen behandeld werden, is niet duidelijk of MMF verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van de tumoren. Bij de vele dierproeven, die werden uitgevoerd, lang voordat het medicijn bij mensen werd toegepast, was er géén aanwijzing dat MMF kankerverwekkend zou zijn.
  • Bij drachtige dieren is geconstateerd dat er schadelijke werkingen van MMF optraden op de normale ontwikkeling van de foetus. MMF mag dus niet gebruikt worden bij zwangere vrouwen. Dat betekent ook dat, wanneer er een therapie met MMF gestart wordt, er goede voorbehoedsmiddelen gebruikt dienen te worden wanneer de vrouw nog zwanger kan worden.

  
   

  BELANGRIJK

  Van Cellcept was al bekend dat het een nadelig effect heeft op vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding. Het kan leiden tot een spontane abortus of misvormingen van de baby. Bij borstvoeding kan het mogelijk terecht komen in de moedermelk en schadelijk zijn voor de baby. Die nadelige effecten blijken nu duidelijk ernstiger dan aanvankelijk werd aangenomen.

  De firma Roche Nederland B.V. heeft hierover eind 2015 een brief verstuurd aan alle betrokken artsen en ziekenhuisapothekers. Zo'n brief heet formeel een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC). De brief met deze belangrijke risico-informatie is in overleg met het CBG en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) gestuurd naar alle cardiologen (waaronder harttransplantatieartsen), nefrologen (waaronder niertransplantatieartsen), MDL-artsen (waaronder levertransplantatieartsen), longartsen (waaronder longtransplantatieartsen), overige transplantatieartsen, gynaecologen en ziekenhuisapothekers (en genoemde zorgverleners in opleiding).

  De belangrijkste punten uit de brief zijn:

  
  

  
  

  
  

  Mycofenolaat mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is om orgaanafstoting te voorkomen.  Mycofenolaat mag niet gegeven worden aan vruchtbare vrouwen die geen zeer effectieve anticonceptie gebruiken.  Behandeling met mycofenolaat mag niet gestart worden bij vruchtbare vrouwen zonder een uitslag van een zwangerschapstest om onopzettelijk gebruik tijdens de zwangerschap uit te sluiten Bovendien: Artsen moeten ervoor zorgen dat vrouwen en mannen die mycofenolaat gebruiken zowel het risico van schade aan de baby begrijpen alsook de noodzaak van effectieve anticonceptie en de noodzaak om onmiddellijk contact op te nemen met een arts bij een kans op zwangerschap.  Er zullen risicominimalisatiematerialen verstrekt worden. Dit houdt in dat Roche materialen zal ontwikkelen waarmee de betreffende risico's uitdrukkelijk benadrukt worden en dat de betreffende artsen die vervolgens in voorkomende gevallen ter hand stelt aan de vruchtbare vrouwen en, wanneer van toepassing, aan mannelijke patiënten.